潮新闻客户端 记者 赵艺乔 通讯员 岳思聪 周天宇

长春花，喜光耐旱、四季常开，寻常得像路边随处可见的野花，却是临床常用抗癌药物长春碱的天然来源。

然而，2000公斤长春花干叶，才能提炼1克长春碱，极低的天然含量让这种救命药长期面临成本高企、供应不稳的难题。

成果在《科学》发表

经过数年钻研，浙江大学化学工程与生物工程学院、杭州国际科创中心连佳长研究员团队联合加拿大新布伦瑞克大学曲洋团队、西湖大学王雅婕团队一举破解了长期制约长春碱人工合成产量低的瓶颈，让长春碱的直接前体长春质碱在酵母中的产量达到164.9 mg/L，较此前报道水平提升近1000倍。

相关成果被国际顶级期刊《科学》接收，并于北京时间7月17日凌晨以First Release形式在线优先发布。

卡壳的微生物“加工厂”

1000倍产量的突破离不开一门神奇的学科——合成生物学。

合成生物学就像搭积木一样，能把以酵母为代表的微生物的基因重新进行编程。重新编程后的酵母菌，就能够模仿对应的植物细胞生产特定的化学品，进而依靠安全无毒、繁殖快、产业成熟等优势，从做馒头的劳模，变身成能够生产特定化学品的“大规模加工厂”。

连佳长团队

早在2022年，连佳长团队就已经把长春碱前体长达30步的关键合成途径“搬”进了酿酒酵母，但随之而来的也有一个难以解决的问题——产量死死卡在微克每升，连工业化门槛的边都没摸到。

问题出在哪？团队将目光投向了细胞内部。

长春碱在细胞中的合成不是一条连贯的流水线，而是一场跨区室的“接力赛”。其合成路径横跨细胞核、内质网、液泡、细胞质等多个“车间”，中间产物要在不同“车间”依次传递。

其中最脆弱的一环在于一种名为异胡豆苷苷元的中间体。这个中间体性质极不稳定，生成后很快就会降解。催化它生成的SGD酶位于细胞核，而接收它的GS酶却主要分布在细胞质，两个酶被核膜隔开，绝大多数中间产物还没来得及完成传递，就已经在扩散途中分解失效。

“我们在酵母细胞中合成长春碱前体的产量远低于长春花的细胞，这说明长春花细胞中一定是有个关键的未知因子在中间发挥了作用，可谁也没找到它。”连佳长说。

然而，长春花有数万个基因，每个基因都有自己的功能，想找到这个关键因子对应的基因片段，无异于大海捞针。

跨越大洋的跨学科交流带来突破

转机，来自一段跨越大洋的线上交流。长期以来，连佳长团队与研究植物生物化学的加拿大新布伦瑞克大学曲洋团队保持着密切联系。

“我们相识的过程也很有意思。我们团队此前发表的一项研究成果引起了他们团队的关注，于是他们发邮件来询问细节。一来二去，我们就在线上的跨学科学术交流中成了笔友。但实际上，我们直到文章发表前一个月，才第一次在线下见面。”连佳长说，“他们是理科思维，我们是工科思维，跨学科的思维碰撞非常有趣，让我们有很多收获。”

加拿大新布伦瑞克大学曲洋团队合影

在一次对话中，他们讨论到了一个反常的现象：在病毒介导的基因沉默实验中，一个名为CAD2的基因一旦被“关闭”，长春碱产量就直接跌到了原先的10%。

然而，CAD2过去通常被认为主要作用是控制木质素合成，即细胞壁的主要组成元素，这跟长春碱的合成怎么看也搭不着边。这就好比有一个制造业工厂，管理工厂围墙修缮的那个工人请病假了，结果工厂却突然有一条流水线莫名其妙地产量暴跌，令人匪夷所思。

“更让我们诧异的是，这个基因恰好紧挨GS酶的编码基因，和长春碱合成相关的多个基因成簇排列在基因组上，而且长春碱含量越高的植物组织，它的表达量也越高。”博士生高笛介绍。

团队立刻敏锐地意识到这个基因可能就对应着团队长期在寻找的未知因子。为了探索其中的奥妙，连佳长又联系上在蛋白工程领域深耕多年的西湖大学王雅婕团队，开展横跨合成生物学、植物生物化学和蛋白工程三学科的联合科研攻关合作，力求探索清楚长春碱合成背后的奥妙。

连佳长团队与王雅婕团队部分成员合影

自带“加速BUFF”的“分子桥梁”

联合攻关很快就取得了突破。当CAD2基因被整合进酵母菌株后，产物产量实现了跃升。团队迅速确认了这个蛋白的关键作用，并将这个关键蛋白因子命名为VinBLAST。

VinBLAST就像一座为长春碱合成量身打造的“分子桥梁”，一头拽住细胞核里的SGD酶，另一头拉住细胞质里的GS酶，硬生生把两道被核膜隔开的工序“撮合”到细胞核内，形成稳定的多酶复合体。

不稳定的异胡豆苷苷元刚一生成，就能直接传递到下一道酶的活性位点，极大减少了原本因跨区室运输而造成的损耗。

更让团队惊喜的是，这座“分子桥梁”还自带“加速BUFF”。VinBLAST与GS酶结合后，会重塑GS酶的底物通道，让GS酶的催化效率直接飙升24倍。

一边打通空间壁垒，一边升级催化效率，双重作用叠加下，长春质碱（注：长春碱的两个直接前体之一）在改造后的酿酒酵母中产量达到164.9 mg/L，较此前报道水平提升近1000倍，合成效率甚至超过了长春花自身。

这一发现的价值远不止于此。VinBLAST作用的代谢节点，是700多种单萜吲哚生物碱的共同“母核”，抗心律失常药阿玛灵、镇痛药士的宁等重要药物都源自这一分支。

更关键的是，这种由木质素合成途径中的关键酶进化而来的支架蛋白在植物界高度保守，哪怕是烟草、葡萄这类与长春碱合成无关的远缘物种，其同源蛋白在酵母中同样能发挥增产作用，相当于为一大类天然药物的微生物合成送上了一把“万能钥匙”。

“我们学科和长春碱也有一段缘分。我刚入职学院时，任其龙院士关心我的研究方向。当他得知我研究长春碱时，高兴地对我说，他年轻时做的第一个项目就是研究长春碱的提纯和进一步化学修饰制备活性更好的长春瑞滨。”连佳长回忆道：“他还向我展示了那时候他的研究手稿，我当时深受鼓舞，下定决心一定要把这个东西做出来。”

同样一种救命的药物，不同年代的科学家有不同的研究手段和方法，但是他们开展研究的目的始终如一——让昂贵的救命药能走近需要它的每一个人。目前团队已与相关机构展开合作，持续推动长春碱等生物碱的规模化制备攻关，“天价救命药”走下神坛的愿景正一步步靠近。

（图片来源：浙江大学）