孙芯芸 崔秀琴

中青报·中青网记者 魏其濛

近年来，“轻断食”之风流行，人们通过控制进食时间让身体保持适度饥饿，以此调动脂肪、稳定血糖，清除体内的老废代谢物。这背后的原因是什么？11月13日，复旦大学雷群英团队在国际学术期刊《自然》（Nature）在线发表研究论文，提供了解释。

雷群英团队在《自然》发表论文。受访者供图

这项历经近十年探索的研究，首次揭示了乙酰辅酶A作为“代谢信使”的非经典功能，突破传统认知，发现其可直接调控线粒体自噬，为克服胰腺癌KRAS抑制剂耐药提供了全新治疗靶点，在代谢生物学与肿瘤学交叉领域取得突破性进展。

具体而言，细胞在营养匮乏时，名为“乙酰辅酶A”的“神秘信使”出动，它会绕过科学家们熟知的AMPK和mTOR这两条营养感知的“经典主干道”，独辟蹊径地将“饥饿”信号直抵细胞能量工厂线粒体，指挥“哨兵”NLRX1作出响应。这项发现不仅解释了适度饥饿如何触发身体的积极反应，还将为未来对抗代谢性疾病、癌症乃至延缓衰老开辟了一条充满想象的全新研究道路。

复旦大学基础医学院/肿瘤研究所教授雷群英回忆，2016年底她就与团队成员立下“flag”：要做不依赖经典代谢感知通路的创新研究。团队模拟人体“温和饥饿”环境，用接近人体过夜饥饿的营养成分配制培养基。实验结果显示，线粒体自噬显著启动，然而此时AMPK和mTOR这两个公认的“细胞营养感知管家”并没有反应。

“这说明细胞里藏着一条没人发现的‘新通道’，专门在生理饥饿时调控线粒体自噬。”雷群英说。

雷群英教授（前排居中）与团队在实验室讨论。受访者供图

这一突破性发现为团队注入了巨大的信心。然而，为了说服审稿人，还需要找到更多坚实的证据，明确乙酰辅酶A发挥作用的落脚点。

肿瘤研究所助理研究员张一凡说：“为了获取足够的数据，我们开启了疯狂’养细胞模式，实验室的细胞柜里摆满了培养皿，最多的时候同时养了200盘细胞。”

真正的挑战在于从海量的基因中找出那唯一的“钥匙”。

团队动用了全基因组CRISPR/Cas9筛选技术，在两万多个基因中进行“大海捞针”式搜索，最终精准锁定了关键蛋白NLRX1。

找到NLRX1这位“哨兵”后，一个更核心的谜题亟需解答：乙酰辅酶A究竟是如何向它传递信号的？

雷群英团队展现出了敏锐的科学直觉。他们首先排除了乙酰辅酶A的经典功能之一“乙酰化修饰”途径，转而大胆推测：两者之间可能存在一种更为直接的“对话”。

为了印证这一猜想，团队设计了一场“分子钓鱼”：使用带有生物素标记的乙酰辅酶A作为“钓饵”，在细胞的复杂环境中进行“拉拽实验”。结果令人振奋——NLRX1果真被成功“钓”了上来，确凿证实两者能够直接结合。

团队乘胜追击，通过更为精密的放射性配体结合实验，为这场“对话”测量出了精确的“亲和力指数”。数据显示，该指数恰好处于细胞内乙酰辅酶A的生理浓度范围，并且在与琥珀酰辅酶A、丙二酰单酰辅酶A等一众“长相相似”的分子竞争中，乙酰辅酶A与NLRX1的结合最强。

团队得出结论：NLRX1，就是乙酰辅酶A专属独一无二的“接头哨兵”。

基于这些证据，一条全新信号通路的清晰图景终于被勾勒出来。

营养充足时，高浓度乙酰辅酶A如同“分子刹车”，精确地嵌入NLRX1的LRR结构域，将其牢牢锁定在“休眠”状态，阻止线粒体自噬启动。

当营养匮乏或药物应激时，乙酰辅酶A浓度下降，“刹车”随之松开，重获自由的NLRX1立刻改变自身构象并集结成队，主动招募自噬蛋白LC3，启动对问题线粒体的选择性清除。

为了获取实证，团队构建了无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体。结果发现，这个“失灵的刹车”导致线粒体自噬在营养充足时也变得异常活跃，就像一辆油门卡死的汽车。这一实验为乙酰辅酶A与NLRX1的相互作用提供了无可辩驳的证明。

接着，雷群英团队将目光投向肿瘤中最常见的突变癌基因KRAS，试图用基础科学解决临床难题。

尽管KRAS抑制剂的问世为癌症治疗带来曙光，但耐药性却成为临床的“老大难”问题。团队发现，狡猾的肿瘤细胞在KRAS抑制剂面前，竟启动了一套意想不到的“自我救护”机制：药物会下调ACLY蛋白，导致细胞内乙酰辅酶A水平下降，这一变化意外地激活了以NLRX1为核心的线粒体自噬通路。通过“大扫除”般清理掉受损的线粒体，肿瘤细胞成功减轻了药物带来的氧化应激，从而逃避杀伤、产生耐药。

这一机制的破解，直接指明了全新的治疗方向。实验证实，敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1，能显著增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果。这意味着，针对“乙酰辅酶A-NLRX1”轴的联合治疗策略，有望成为克服KRAS突变肿瘤耐药的新方向，为癌症患者带来新的治疗希望。

多学科积淀赋予了团队“另辟蹊径”的智慧。肿瘤研究所2020级博士生申晓说：“当我们坐在一起交流讨论，就会碰撞出很多新的想法，难题也就迎刃而解了。”

团队没有死磕单一技术，而是灵活运用突变体实验、亲和力测定和交联聚合等多种生化手段，突破了膜蛋白结合验证、全基因组筛选等技术难题，完成了两万余个基因的无偏筛选，构建了坚实的间接证据链，最终用扎实的数据说服了《自然》期刊的审稿专家。

来源：中国青年报客户端